Lyfjameðferð alnæmis
Hver er staðan í dag ?
Hvernig eru horfurnar ?
Á fyrstu árum alnæmisfaraldursins voru vonir manna um árangursríka lyfjameðferð ekki bjartar. Þá voru aðeins örfá lyf sem verkuðu á veirur yfirleitt og flestar veirusýkingar var ekki unnt að meðhöndla með lyfjum. Meðal lifitími sjúklings sem hafði náð lokastigi sjúkdómsins var u.þ.b. 2 ár.
Það tók vísindamenn þó ótrúlega skamman tíma að komast á sporið við að finna efni sem höfðu áhrif á vöxt og viðgang alnæmisveirunnar. Skotmörk voru skilgreind sem í flestum tilvikum eru ensímkerfi veiranna sem lyf gátu raskað og þar með heft fjölgun HIV veirunnar.
Fyrsta skotmarkið var bakritunarensímið (reverse transcriptasi) og var zidovudine (AZT) fyrsta alnæmislyfið sem kom á markað 1986. Strax kom í ljós ákveðinn árangur en hann reyndist oft tímabundinn vegna ónæmismyndunar veirunnar sem stafar af stökkbreytingu hennar. Þessi hæfileiki veirunnar að komast undan lyfjaáhrifum með stökkbreytingum í erfðaefni er mjög öflugur og gerir langtímameðferð erfiða. Þetta átti þó sérstaklega við í upphafi þegar aðeins eitt lyf var á boðstólnum. Það var þekkt þegar berklalyfin voru að koma fram að meðferð með einu lyfi eins og streptomycini gaf aðeins tímabundinn árangur líkt og við zidovudine lyfjameðferðina við alnæmi.
Við þessi ótíðindi fylltust margir svartsýni og því var jafnvel haldið fram að lyfjameðferð við alnæmi væri ekki aðeins dýr og gagnslaus heldur líka líkleg til að stuðla að útbreiðslu harðgerðra og illvígra veirustofna með ófyrirsjáanlegum afleiðingum.
Sú svartsýni reyndist sem betur fer ekki á sterkum rökum reist því þegar lyfjum fjölgaði og farið var að beita fjöllyfjameðferð batnaði árangur verulega og varð varanlegri þótt ónæmismyndun sé enn stóra vandamálið í meðferð HIV sýkinga.
Allt fram að árinu 1996 voru alnæmislyfin öll af flokki “bakritahemla”, reyndar er sá flokkur tvískiptur eftir efnafræðilegri uppbyggingu og kallast núkleosíð bakritahemlar (NRTI) og bakritahemlar sem eru ekki núkleósíð (NNRTI). Kosturinn við að hafa aðgang að tveimur flokkum lyfja er sá að tiltölulega sjaldgæft er að krossónæmi sé á milli þeirra og einnig eru aukaverkanir frábrugðnar milli flokkanna sem gerir fjöllyfjameðferðina auðveldari. Nú er á markaði eftirtaldir bakritahemlar:
Núkleósíð: Lyfjaheiti Sérlyfjaheiti
Zidovudine AZT Retrovir®
Lamivudine, 3TC Epivir®
Stavudine, d4T Zerit®
Didanosine, ddI Videx®
Zalcitabine, ddC Hivid®
Abacavir, ABC Ziagen®
Tenofovir, TDF Viread®
Emtricitabine, FTC Emtriva®
AZT+3TC Combivir®
AZT+3TC+ABC Trizivir®
Ekki núkleósíð: Efavirenz, EFV Sustiva®
Nevirapine, NVP Viramune®
Delavirdine; DLV Rescriptor®
Allmörg lyf sem tilheyra þessum lyfjaflokkum eru í þróun og koma væntanlega á markaðinn innan fárra ára. Höfuðáhersla er lögð á að finna lyf sem veirunni veitist erfitt að mynda ónæmi gegn og jafnframt að ekki sé krossónæmi við eldri lyf.
Það var síðan á árinu 1996 að raunveruleg bylting varð í lyfjameðferð alnæmis með tilkomu nýs lyfjaflokks, proteasa hemla. Proteasi er annað ensím sem er veirunni nauðsynlegt til að ljúka veiruskiptingunni í sýktum frumum. Nánast samdægurs varð mikil breyting á horfum alnæmissýktra, dánartíðni snarlækkaði og sjúkrahúsinnlögnum fækkaði til mikilla muna. Þessi flokkur andretroveirulyfja reyndist talsvert virkari við að hindra veiruskiptingar og bæla veirumagn í blóði en eldri lyfin og sem rökrétt afleiðing varð umtalsverður bati í virkni ónæmiskerfisins og fækkaði því fylgisýkingum verulega. Nú eru sjö lyf af þessum flokki í notkun hér á landi, tvö lyfjanna eru á tveimur lyfjaformum og eru sérlyfin því níu talsins.
Proteasahemlar: Lyfjaheiti Sérlyfjaheiti
Saquinavir, SQV-SGC Fortovase®
Saquinavir mesylate,SQV-HGC Invirase®
Indinavir, IDV Crixivan®
Ritonavir, RTV Norvir®
Nelfinavir, NFV Viracept®
Amprenavir, APV Agenerase®
Fosamprenavir, fAPV Telzir®
Lopinavir + Ritonavir, LPV/rtv Kaletra®
Atazanavir, ATV Reyataz®
Mörg lyf í þessum lyfjaflokki eru í klínískri þróun og munu koma á markaðinn á næstu árum. Höfuðáhersla er lögð á að þessi nýju lyf hafi mikla mótstöðu gegn ónæmismyndun hjá veirunni.
Nýlega hefur bæst við lyf sem tilheyrir nýjum lyfjaflokki svonefndum samrunahemlum.
Samrunahemlar: Lyfjaheiti Sérlyfjaheiti
Enfuvirtide, T-20 Fuzeon®
Hér er um alveg nýjan verkunarmáta að ræða, lyfið hindrar hindrar bindingu veirunnar við eitilfrumur en það er forsenda þess að veiran komist inn í frumuna. Kostur þessa lyfs er að ekkert krossofnæmi er við aðra lyfjaflokka en dæmi eru um að ónæmi hafi myndast gegn því. Ókostur við lyfið er að því þarf að sprauta undir húð tvisvar á dag og eru staðbundnar aukaverkanir býsna algengar en aðrar aukaverkanir tiltölulega vægar. Einnig eru fleiri lyf í þessum lyfjaflokki í þróun.
Önnur lyf óskyld sem hafa verið notuð í litlum mæli í fjöllyfjameðferð eru m.a.: Hydroxyurea (Hydrea®) sem áður var notað við meðferð á illkynja blóðsjúkdómum og Interleukin-2 (Proleukin (Aldesleukin®)) sem hefur áhrif á ónæmiskerfið og eykur áhrif annarra alnæmislyfja. Reyndar voru ýmis efni notuð í upphafi alnæmisfaraldursins sem áttu að örva ónæmiskerfið en reyndust öll hafa óverulega virkni og eru ekki notuð lengur.
Bjartsýni ríkti eftir 2-3 ára reynslu af svonefndri HAART (Highly Active Anti-Retroviral Treatment) fjöllyfjameðferð. Flestir þeirra sem á meðferðina fóru voru með ómælanlegt veirumagn langtímum saman og skyndilega fóru menn að gæla við hugmyndina um lækningu HIV sýkinga.
Grundvallaratriði í þessu samhengi er að fullkomin bæling verði á veiruskiptingum í líkamanum og ef það takmark næst væri fræðilegur möguleiki að uppræta sýkinguna með öllu ef meðferðin stæði nægjanlega lengi til að allar sýktar frumur í líkamanum hefðu lokið sínu æviskeiði. En hversu lengi þarf þessi algjöra bæling að vara?
David Ho varð heimsfrægur á augabragði þegar hann kom fram með reiknilíkan sem byggði á líftíma þeirra frumutegunda sem vitað var að finndust á svonefndum griðastöðum veirunnar en þeir eru helstir í eitilvef víðsvegar í líkamanum, eistum og í miðtaugakerfi. Niðurstaða Hos var að 5-7 ára meðferð ætti að nægja.
Því miður reyndist þetta tálsýn ein og voru ástæður fyrir því margvíslegar, í fyrsta lagi gera menn sér nú grein fyrir því að veiruskiptingabælingin er aldrei fullkomin. Þótt veirumagn í blóði sé ómælanlegt er samt um skiptingar að ræða sem geta sýkt nýjar frumur þótt í litlum mæli sé.
Á alnæmisþingi í Seattle í Bandaríkjunum 2002 kom fram ný útgáfa af reiknikúnstum þar sem niðurstaðan var sú að það þyrfti að meðhöndla í a.m.k. 60 ár til að ná lækningatakmarkinu með þeim lyfjum sem nú eru til reiðu. Með öðrum orðum til að lækna HIV sýkingu þarf ný lyf sem verka með öðrum hætti en þau sem við notum í dag.
Ólíklegt er að ný lyf úr þeim lyfjaflokkum sem þekktir eru uppfylli þessar væntingar. Til þess að þær vonir rætist þurfa að koma til lyf sem verka með öðrum hætti en eldri lyfin. Von er innan tíðar á lyfjum sem hamla intergrasa ensími veirunnar en það er nauðsynlegt til að HIV veiran þroskist og nái að skipta sér inni í frumunni. Þessi lyf eru mjög lofandi viðbót við eldri lyfin en ólíkleg til að geta útrýmt veirunni með öllu frekar en hin eldri.
Hvað um bóluefni? Þróun bóluefna gegn HIV hefur gengið bæði seint og illa. Samt sem áður eru hafnar klínískar tilraunir á nokkrum bóluefnum, bæði til að fyrirbyggja sýkingu hjá ósmituðum og eins til að meðhöndla alnæmissýkta einstaklinga en þar er vonin að aukin mótefnamyndun eftir bólusetningu geti aukið áhrif alnæmislyfjanna. Því miður verður að telja það ólíklegt að á næstu 5-10 árum verði þróað verulega virkt bóluefni gegn alnæmi.
Allt það sem um lyfjameðferð alnæmis hefur verið sagt hér að framan á því miður aðeins við um lítinn hluta heims þar sem fjármunir eru til staðar til að kosta þessa dýru meðferð. Þar sem þörfin er brýnust er faraldurinn enn á fullri stjórnlausri ferð og ógnar heilu kynslóðunum í sumum löndum, einkum í sunnanverðri Afríku. Þarna eru meðferðarúrræði lítil sem engin en vandamálið risavaxið.
Berum saman Bandaríkin og Zimbabwe:
USA <ぐ颵ᇏ芻ꨀ봀text>Zimbabwe
Fólksfjöldi 270 milljónir 10 milljónir
Fjöldi HIV jákvæðra 1.000.000 1.500.000
Ársmeðferð $ 12.000 $ 12.000
% af þjóðartekjum < 0.5% 300%
Ef kostnaður væri 1$ /dag 8% (sem er það sama og eytt er til allra heilbrigðismála í dag í Zimbabwe).
Af þessu má sjá að frumkvæði lyfjafyrirtækja sem hafa heitið fátækum löndum lyfjum á “gjafverði” á vestrænan mælikvarða er samt fjárhagslega ofviða mörgum þessara landa.
Hver eru helstu ljónin á veginum? Vandamálin eru mörg, en þau helstu eru:
1. Vaxandi ónæmi HIV veirunnar gegn andretroveirulyfjunum.
2. Aukaverkanir meðferðarinnar einkum eftir langtíma notkun eru talsverðar og e.t.v. ekki öll kurl komin til grafar í því efni en umfjöllun um aukaverkanir alnæmislyfja er efni í annan pistil.
3. Hvenær á að hefja meðferð. Hér er ekkert “rétt” svar til. Þar skiptast menn nokkuð í tvær fylkingar. Þeir sem vilja hefja meðferð strax og sýkingin greinist án tillits til ástands ónæmiskerfisins og hinir sem kjósa að bíða þar til sýkingin hefur fækkað hjálparfrumunum niður fyrir ákveðið gildi (sumir miða við 500 aðrir 250 en flestir setja mörkin við 350). Færa má rök fyrir báðum þessum leiðum. Hérlendis hafa ekki verið settar fram ákveðnar reglur heldur hefur ákvörðunin verið tekin af einstökum smitsjúkdómalæknum hverju sinni.
4. Kostnaður við lyfjameðferð og rannsóknir á HIV sýktum einstaklingum er umtalsverður. Samkv. farsóttarlögum er kostnaður við rannsóknir og meðferð ákveðinna smitsjúkdóma þ.m.t. alnæmis greiddur af hinu opinbera. Hefur Tryggingastofnun og ráðuneyti ekki lagt neinn stein í götu varðandi meðferð á alnæmi af kostnaðarástæðum. Hafa því íslenskir HIV sjúklingar ávallt fengið nýjustu lyfin án tafar ef eftir því hefur verið leitað. Vonandi verður ekki breyting þar á en með vaxandi aðhaldssemi varðandi fjármagn til heilbrigðismála má gera ráð fyrir auknu eftirliti með fjárframlögum til þessa málaflokks eins og annarra.
Horfurnar: Hverjar eru svo horfurnar fyrir HIV sýktan í dag. Er HIV sýking eins og hver annar langvinnur sjúkdómur sem hægt er að halda í skefjum um áratuga skeið með lyfjum og áhrif á daglegt líf tiltölulega lítil og væri sambærilegt við að hafa sykursýki, liðagigt eða sáraristilbólgu svo dæmi séu tekin. Aftur er svarið nei, engin trygging er fyrir því að á áralangri meðferð myndist ekki ónæmi fyrir flestum eða öllum lyfjum og meðferðarúrræði verði fá eða engin eftir. Þessi hætta verður auðvitað minni eftir því sem valkostunum í lyfjavali fjölgar. Raunsætt mat er það þótt meðferðin sé áhrifarík þá er ekki hægt að reikna með að endalaust komi lyfjafyrirtækin fram með ný lyf í stað þeirra gömlu sem hafa gengið sér til húðar.
Ég sé því fram á a.m.k. næsta áratuginn verði það enn mjög alvarlegt heilbrigðisvandamál einstaklings að vera HIV jákvæður og það hafi veruleg áhrif á lífsgæði og líklega lífslengd. Ljósið í myrkrinu er þó hinn ótrúlegi kraftur sem er í rannsóknum á HIV veirunni og lífshlaupi hennar sem síðan nýtist til að þróa nýja meðferðarkosti sem gætu greitt fyrir leiðinni að lokatakmarkinu sem er útrýming veirunnar og þar með lækningu.
Baráttukveðjur,
Sigurður B. Þorsteinsson, smitsjúkdómalæknir.
